心、肺联合移植是治疗终末期心、肺功能衰竭的有效手段，但围术期死亡率高且远期感染率等并发症而限制了其长期疗效，目前国外5年生存率仅55％[1],国内长期生存报道甚少。中山医院所完成首例心肺联合移植患者至今已存活7年，生活质量良好。现总结其疗效如下。

对象与方法复旦大学附属中山医院心外科杨守国

一、 对象

受者女性，43岁。1998年3月诊断为先天性心脏病房间隔缺损合并重度肺动脉高压（90mmHg）而行房缺修补术，术前心超提示房缺部位双向分流（左向右分流为主）。但术后肺动脉压渐进性升高并出现下肢肿、活动困难症状，大剂量维持应用利尿剂和多巴胺效果不佳。入院查体：颈静脉怒张，听诊剑突下及SM III级，肝脏肋下3cm，双下肢水肿，四肢湿冷。静息末稍氧饱和度：90%；血气分析：PO254mmHg，PCO2 49mmHg。胸部X片显示肺动脉段突起，肺血管纹理呈“鼠尾样”改变。超声心动图：右房右室显著增大，重度肺动脉高压伴中重度三尖瓣返流。Swan-Ganz导管测肺动脉压：130mmHg，肺血管阻力：14wood单位。诊断：房缺修补术后、重度肺动脉高压、终末期心、肺功能衰竭。PRA：I类：0%，II类：0%。肝肾功能正常。

供体为脑死亡男性，28岁，无心肺疾患及其它器官重大疾病史。供受体ABO血型一致。HLA配型结果： 受体A(02/11) B(27/46) DRB1(08/14)，供体：A(02/33) B(44/55) DRB1(07/12)

二、 方法

1．心肺移植物获取：供体脑死亡后迅速气管插管机械通气，严格消毒后胸骨正中切口开胸，肝素化后经主动脉根部灌注4℃改良St.Thomas液1000ml、经肺动脉灌注含前列腺E1 20μg的HTK液1000ml，并于心肺表面置冰屑保护。仔细分离结扎胸膜脏层表面以及气管食管间组织粘连。切断下腔静脉、上腔静脉、主动脉，保持双肺在膨胀状态钳闭并切断气管。取出心肺，再以4℃UW液1000ml灌洗心脏、HTK液3000ml灌注肺动脉直至双肺彻底变白，置于冰盒中转运至手术室。

2．移植手术：心肺移植手术在2003年12月17日施行，经股动静脉建立体外循环。供体心肺按照气管、上下腔静脉、主动脉的次序完成吻合，操作方法与Stanford大学的方法相同[2]。气管吻合口外涂以生物蛋白胶并以周围组织包裹。术毕心脏自动复跳，体外循环时间223min，心肺缺血时间195min。

3．排斥反应的监测与治疗

急性排斥反应的监测采用综合临床症状、血液cTnI、心肌酶谱、超声心动图、血气分析及肺功能检测来完成，当上述指标怀疑发生急性排斥反应时，进行心内膜心肌活检或支气管镜肺活检。

免疫治疗的诱导及维持采用达昔单抗＋CNI(神经钙调素抑制剂)＋霉酚酸酯＋激素的四联方案。免疫诱导用达昔单抗 (Daclizumab，塞尼哌) 50mg静滴，手术当日开始，每两周1次，共5次。术后第1日即开始使用环孢霉素A，监测血液药物谷浓度，术后3月内浓度维持于200μg.L-1，3月后浓度维持于100～200μg.L-1。术后9个月时患者曾出现呼吸困难症状，遂将环孢素A替换为他克莫司（FK506），其药物谷浓度维持于8～20μg.L-1。霉酚酸酯采用500mg q8h口服，后改为500mg q12h口服。激素治疗在吻合完成后主动脉阻断钳开放前体外循环血液中用甲基强的松龙500mg, 其后125mg iv q8h×3次。为避免气管吻合口愈合不良，2周后开始口服强的松，起始剂量为0.6mg.kg-1.d-1，服用2周后开始减量，最终维持剂量为5mg.d-1。

4．  呼吸、循环系统管理

术后早期通过呼吸机吸入NO 20ppm、持续静脉应用前列腺素E1（PGE1）30ng.kg-1.min-1降低肺动脉压力，并加强利尿预防右心功能不全。

预防性抗感染选用第三代头孢菌素应用二周并口服伐昔洛韦预防病毒感染。术后第1周每日检查胸片并查血、尿、痰、咽拭子细菌及真菌培养，其后间距拉大，根据病原学检查结果选用抗菌药物。重视患者的双手及口腔的清洁与杀菌。若怀疑肺部感染，进一步检查支原体、巨细胞病毒抗体及肺部高分辨率CT。

5．移植物功能评价及随访

术后第1天起检查超声心动图，每周1次，出院后3～6月1次，评价移植心脏的收缩、舒张功能。定期检查患者血气分析指标，远期进行肺功能检查，综合评判肺功能情况。

出院后每3～6月随访一次，内容包括：临床症状、体征，血常规、空腹血糖、肝肾功能、环孢素（FK506）谷峰浓度、巨细胞病毒抗体、心电图、胸片、超声心动图、肺功能。

结  果

1．患者术后循环系统指标及血氧分压稳定，第1天拔除气管插管。主诉胸闷、呼吸困难、不能咳痰，但血气分析指标良好：动脉血氧分压（PO2）：85～110mmHg，二氧化碳分压（PCO2）：40～44mmHg，术后5天下床活动。患者术后存活至今，随访4年10个月，目前能自由活动，无胸闷等症状出现，生活自理，心功能恢复至I～II级。

2．心肺功能评价 超声心动图检查：术后1周左室射血分数（EF）:72%，左室收缩末内径（LVSDD）:21mm，左室舒张末内径（LVEDD）:41mm，肺动脉收缩压（PASP）:29mmHg，各瓣膜功能未见异常。术后1～4年随访期间，EF:67%-72%，LVSDD:19mm～29mm，LVEDD:41mm～49mm，PASP:25mmHg～35mmHg。血气分析：术后1周血PO2: 152.8mmHg(吸氧),PCO2: 40.7mmHg。1～4年随访期间，PO2: 67 mmHg～91.8mmHg（不吸氧）,PCO2: 33.2～50mmHg。肺功能检查：术后1年：混合性通气功能障碍，FEV1%M:55.93%，FEV3%M:82.54%；术后4年：混合性通气功能障碍，FEV1%M:55.93％，FEV3%M:84.08%。

3．排斥反应监测与结果  术后9个月时出现低热、乏力、上腹胀及心悸症状，进行心肌活检结果示：间质内淋巴细胞极少，血管无坏死，间质纤维无增生，未见排斥反应。但将抗排斥药物环孢素A改为他克莫司，症状逐渐好转。术后1年时出现胸闷、呼吸困难，末稍氧饱和度92%～94%，遂行支气管镜肺活检，结果提示：肺泡组织轻度增生，未见明显感染或排斥证据。

4．感染并发症 术后1月出现高热38.4℃,咳嗽、咳黄脓痰。胸片仅见右下肺不张。痰培养结果提示：肺炎克雷伯杆菌，予头孢他啶、亚胺培南－西司他丁治疗后体温不能控制，考虑复合感染可能，再加用氟康唑、更昔洛韦后治愈。术后3年6个月时再次并发高热38.2℃,咳黄脓痰。胸部CT提示：两下肺及左上肺舌段炎症。痰培养未见阳性结果。遂减少抗排斥药物FK506的用量，并静脉应用万古霉素、阿奇霉素、更昔洛韦后治愈。

5．消化系统及血液系统并发症  术后4个月起出现反复腹泻，无腹痛或腹部体征，粪便检查无感染证据。遂改抗排斥药物霉酚酸酯为硫唑嘌呤，并加用中药调理治愈。术后3月并发白细胞减少：WBC：2.0×109/L，中性粒细胞分类占66.7%。予口服药物（利血生、DNA等）二周后治愈。

讨   论

心肺联合移植是公认的治疗艾森曼格综合征并心肺功能衰竭的有效手段，但是由于其手术及术后管理的特殊难度，其手术成功率及远期存活率均不甚理想。截止到2003年6月国际心肺移植协会（ISHLT）统计共完成3154例心肺移植，但其早期疗效受手术技术、心肺保存技术、感染的影响，术后3个月存活率仅为71％，5年存活率为43％[1]。国内文献报道自1994年9月至今完成心肺移植30例，早期因出血、气管吻合口瘘、感染等因素死亡率较高[3，4],而存活时间超过3年者仅见1例报道[5]，本例患者能够长期存活，分析其影响因素包括以下几点。

在导致心肺移植术后早期死亡的主要原因：出血、吻合口瘘、移植物功能衰竭中，出血与吻合口瘘均与手术技术有关。手术前在保存液中仔细检查有无误伤致气管、支气管或肺破裂，若存在漏口需修补缝合。气管吻合口须缝合扎实，防止针距过大而漏气同时防止针距过密而血供不良吻合口坏死，可适当保留部分周围软组织覆盖以保证吻合口血供。上、下腔静脉及主动脉吻合口密切对合防止扭曲并争取一次成功，减少移植物血时间。患者创面大且存在右心功能衰竭、肝淤血，凝血机制障碍，因此术后需彻底止血，对于分离粘连的壁层胸膜及食管剥离及主动脉吻合口要重点检查并止血，应用纤维蛋白原、血小板等凝血成分有助于止血。

心肺保护是防止早期移植物功能衰竭的重要因素。心脏获取过程中需使心脏迅速停搏、缩短热缺血时间并充分减压。我们在肺保存液中加用前列腺E1，并在术后早期吸入NO处理，前列腺E1可以扩张肺血管并减轻肺缺血再灌注损伤[6]。NO能够保护血管内皮并减轻心肺缺血再灌注损伤[7]，抑制心室收缩力的衰减[8]，降低移植物急性排斥反应发生率[9]。临床上有27％的患者仅对前列腺E1与NO二者之一有降低肺动脉压力的反应[10]，二者合用可以扩大适用范围，增强降肺动脉压力的效果，利于移植后心肺移植物功能的恢复。供体心肺切取后，最重要的是将供体心肺彻底灌洗直至双肺变白为止，HTK液中加用前列腺E1可以扩张肺血管利于肺血管床灌洗彻底。供体口腔、气道内分泌物要吸干净防止吸入导致肺不张；保持肺一定的膨胀状态下钳闭气管切下心肺，手术操作要轻柔防止肺挫伤，肺不张及肺挫伤是移植后并发肺部感染的重要诱因。

由于肺是与外界直接相通的器官，肺部感染是心肺联合移植术后常见并发症及主要的死因之一[1]。由于患者心肺去神经化而没有正常的咳嗽反射，应教会患者定期正确咳痰，并加强理疗、雾化吸入，口服或静脉化痰处理；必要时可用细纤维支气管镜吸痰。密切随访痰、血、尿等病原菌培养情况，及早发现病原菌。移植后中晚期的肺部感染，往往为细菌、病毒等复合感染，需重视巨细胞病毒肺炎和肺部真菌感染。移植后预防性抗病毒用药更昔洛韦应用满3个月，并随访CMV-IgM情况。肺部真菌感染多见为曲菌或念珠菌，其中肺曲菌病迁延难以治愈，需根据患者的肝肾功能情况应用卡泊芬净、两性霉素B或二者合用。重症复合感染的患者需停用抗排异药物，并加用丙种球蛋白治疗。

心肺移植术后排斥反应的诊断、治疗与心脏移植比较有特殊性。心脏与肺发生急性排斥反应往往不同步，而晚期肺发生慢性排斥反应阻塞性支气管炎的几率明显高于心脏发生慢性排斥反应冠状动脉硬化的几率[1]；因此对于排斥反应的判断需要综合呼吸系统症状、心血管症状、胸片、肺功能、心超以及心肌活检、肺活检来判断。由于顾忌到易并发肺部感染，心肺移植术后抗排斥治疗的药物维持剂量要小于心脏移植，对于采用了塞尼哌诱导治疗的患者，由于封闭了IL-2受体，可以进一步减少环孢素A的用量并自术后2周后开始应用激素，利于患者安全渡过术后早期肺部感染的高发期。长期存活的患者中，急性排斥反应事件减少而阻塞性细支气管炎的几率明显升高，目前尚没有有效的药物治疗方法，肺或心肺再移植是可考虑的选择方案。

参  考  文  献

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2.         McCarthy PM, Smith JA, Siegel LC, et al. Preoperative evaluation, anesthetic management, operative techniques, and postoperative routines for heart-lung and lung transplantation. In: Smith JA. The Stanford Mannual of Cardiopulmonary Transplantation. NY: Futura publishing company, 1996. 197-231.

3.         陈道中, 陈良万, 吴锡阶, 等。同种异体心肺联合移植三例临床分析。中华医学杂志，2006，86(46): 3306-3308。

4.         姚志发，张庆华，刘宏宇，等。心肺联合移植后曲菌性败血症全身播散一例。中华器官移植杂志，2005，26(10)：630。

5.         陈锁成, 王康荣, 任正兵, 等。1例心肺联合移植术后3年随访报告。江苏大学学报(医学版)，2007，17(1)：91-92。

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