内分泌系统疾病
现象： 间断发热、腹泻、呕吐2月余，发现血钠降低1月余
一、病例摘要
患儿社会性别女性，8月13天时收入院。入院前2月出现发热、腹泻，1-2次/天，口服药物后缓解。其后出现呕吐，4-5次/天，每天稀粘便2-3次，对症治疗中，出现咳嗽、有痰，拍胸片后诊断为肺炎而外院住院治疗。主要期间检查，血钠111mmol/l，血氯75.9 mmol/l，血糖5.05 mmol/l，血渗透压212mOsm/l，血钾正常。住院期间多次血生化检查血钠、血氯降低，血渗透压降低，血钾大致正常，仅一次检查为6.46mmol/l。患儿因住院期间喘息，加用激素治疗，咳嗽好转，腹泻呕吐停止出院。入院前4天再次与当地医院就诊查血钠101mmol/l，血氯67.6mmol/L，血皮质醇、性激素、甲状腺功能均正常。上消化道造影未见异常。住院期间发现患儿多饮多尿，每天饮水约1000ml。北京儿童医院内分泌遗传代谢中心李文京
今来我院门诊查血钾4.85mmol/l，血钠124mmol/l，血氯94.3mmol/L，渗透压255.3mosm/l，尿常规：比重<1.005，PH：7.5；血气：PH:7.407，BE：-2.6mmol/l
患儿自发病以来，精神反应差，睡眠欠佳，纳奶可，体重增长约1.5kg，小便量多，色浅黄，大便为不成形，每日1-2次。
第一胎第一产，双胎A足月行剖腹产，出生体重2.7kg，生后无窒息史
生后4月会抬头，5月会坐，7月会翻身
母孕2月因先兆流产保胎治疗。孕4月患感冒。
体格检查：T：36.5° 体重：9kg 身长：68cm 头围：45.2cm
呼吸：28/min 脉搏：112/min 血压：98/45mmhg
发育正常，营养中等，神志清楚，烦躁，易激惹，哭声尖直，呼吸平稳，全身皮肤颜色略深，乳晕色素沉着明显，皮肤干燥、弹性差，可见脱屑，前囟平，头颈未见异常，心肺未见异常，腹部未见异常，四肢脊柱未见异常，女童外阴外观
入院后监测出入量：入量：1690ml/天，尿量1000ml/天。监测血压正常。
辅助检查：血气：PH：7.36，BE：-0.5mmol/l；尿常规：尿比重：1.005；PH：6.5；皮质醇：4.8ug/dl；ACTH：>1250pg/ml，两次；生化：钾5.3mmol/L，钠133.3mmol/l，氯96.3mmol/l，272.85mosm/l，血糖：3.78mmol/L；甲功五项大致正常；性激素：LH：4.57miu/ml，FSH：16.44miu/L，高于正常。睾酮、雌二醇、孕酮正常；RAA：肾素>12ng/ml，血管紧张素：486pg/ml，醛固酮：98.5pg/ml；17OHP：<0.02ng/ml；DHEAS：<15(60-79.1)ug/ml；雄烯二酮：<0.3(0.3-3.3)ng/ml染色体：46XY；B超：双侧髂窝低回声结节，考虑为未下降睾丸，盆腔内未见子宫及双侧卵巢，前列腺囊1.6cm×0.3cm×1.6cm。肾上腺CT：未见异常；肾上腺B超：双侧肾上腺未见增大；骨龄：6月；脑脊液正常、心电图、心脏彩超正常；串联质谱及尿筛查：未见异常。
入院后经过系统的检查后，诊断基本明确后，给予患儿醋酸氢化可的松和9-α氟氢可的松替代治疗。患儿吐泻症状消失，变得活泼，喜欢玩耍，临床症状明显好转。复查化验检查：生化：钾5.31mmol/L，钠134.9mmol/l，氯98.2mmol/l，261.1mosm/l；皮质醇：15.9ug/dl；ACTH：678pg/ml。患儿带药出院，门诊随诊治疗。
二、讨 论
内科医师A：患儿病例特点：（1）生后6月起病；（2）表现为间断发热、腹泻、呕吐，伴有高血钾，低血钠，体重增长大致正常；（3）血压正常，发育正常，营养中等，全身皮肤颜色略深，乳晕色素沉着明显，皮肤干燥、弹性差，可见脱屑，前囟平，女童外阴外观；（4）患儿为双胎之患儿为双胎之一，母孕期曾患呼吸道感染；（5）足月顺产，新生儿期健康，智力发育较同龄儿稍落后；（6）性腺激素、皮质醇、和醛固酮降低；（7）促性腺激素和肾素水平升高；（8）17OHP、DHEAS、雄烯二酮降低；（9）B超：双侧髂窝低回声结节，考虑为未下降睾丸；盆腔内未见子宫及双侧卵巢；（10）肾上腺影像检查未见异常；（11）染色体：46XY。
患儿婴幼儿起病，表现为反复呕吐腹泻，皮质醇和醛固酮降低，反馈性地ACTH和肾素升高，故应考虑病变定位为肾上腺疾病。需要进行以下鉴别诊断：①先天性肾上腺皮质增生症；②Addison 病；③ACTH不敏感综合症；④消化系统疾病；⑤遗传代谢病等。
先天性肾上腺皮质增生症(CAH)是一组常染色体遗传病，由于基因缺陷导致其编码的类固醇合成酶的缺陷，使肾上腺类固醇合成障碍导致皮质醇不足，促肾上腺皮质激素(ACTH) 反馈性分泌增加。ACTH 的增加促进了肾上腺皮质的增生，同时中间代谢产物和雄激素的蓄积。临床上，由于缺陷的酶的不同，及蓄积的中间产物不同，临床可以出现女性男性化、男性假性性早熟或女性化、失盐或非失盐症状，或伴有高血压，严重的电解质紊乱，甚至发生肾上腺危象。
Addison病，是由于各种原因导致的肾上腺疾病，由于肾上腺功能的丧失，导致肾上腺合成糖皮质激素、盐皮质激素和性激素不能正常产生，导致的多种激素水平下降。临床表现为皮肤色素沉着明显，特别是乳晕、外生殖器，以及皮肤的摩擦部位，口腔粘膜，无力，易疲劳，嗜盐，可以有低血糖，电解质紊乱。化验检查表现为皮质醇、醛固酮降低，ACTH升高，可以合并有电解质紊乱，但是没有皮质醇合成过程中的中间产物的蓄积，例如：17-α羟孕酮的升高。
ACTH不敏感综合症是由于组织对ACTH的受体或受体后的异常，导致ACTH不能发挥正常的生理功能，不能促进肾上腺合成相应的激素，导致肾上腺皮质功能不全的产生。临床主要表现为糖皮质激素功能异常。由于醛固酮同时受肾素血管紧张素醛固酮系统的调节，故盐皮质激素减低不明显。
消化系统疾病也可以导致电解质紊乱的发生。由于感染因素或消化系统先天发育的异常，都可以导致消化液的丢失。由于消化液中含有钠钾等电解质，长期反复的呕吐和腹泻，同时伴有摄入不足，就可以导致电解质紊乱的发生。所以小婴幼儿发病，反复吐泻，伴有电解质紊乱应与消化系统疾病进行鉴别诊断。
婴幼儿起病，反复呕吐腹泻，应与遗传代谢性疾病进行鉴别诊断。遗传代谢病患儿常常表现为呕吐、腹泻、拒食，低血糖发作，代谢性酸中毒，生长发育落后等临床表现，可以有血氨和/或乳酸的升高，尿筛查和血串联质谱分析查找可能的代谢异常，以明确诊断。
本患儿入院后进行了便常规、已经消化系统的影像学检查，除外了消化系统的疾病。化验检查显示血氨、血乳酸大致正常，尿筛查和血串联质谱检查均未见异常，故基本可以除外异常代谢性疾病。患儿有失盐表现，醛固酮水平降低，ACTH不敏感综合症可能性不大。患儿婴幼儿起病，皮肤无明显色素沉着，且无肾上腺原发疾病的病史，故Addison病的诊断可能性不大。目前考虑CAH诊断的可能性比较大。
对于表现为反复呕吐腹泻，伴有低钠血症的患儿，作为一名内分泌医生，首先要考虑患儿是否为CAH。CAH最常见的类型为21羟化酶缺乏，患儿可以有呕吐、腹泻、乏力、低血糖等糖皮质激素功能不足的表现，也可有盐皮质激素不足所导致的失盐症状，由于患儿性激素合成未受影响，所以在升高的ACTH的作用下，过量的产生雄激素，所以在男性和女性患儿常常可以见到不同程度的男性化表现。本患儿社会性别为女性，外阴外观亦呈女性，没有男性化的表现。这个患儿会是CAH吗？
内科医师B：A医师的分析很好。对于内分泌医师来说，CAH是比较常见的疾病。但是对于普通的儿科医生来说CAH又是一种少见病。由于对于CAH的认识不足，有一些反复吐泻的CAH患儿由于没有得到及时的诊断，耽误了治疗，甚至付出了生命的代价。在本患儿刚刚入院的时候，虽然我们高度怀疑她是CAH，但是在没有拿到后续的化验检查结果时，我们对于患儿是否为CAH心存疑虑。
我们知道，肾上腺皮质分为球状带、束状带和网状带，分别合成醛固酮、皮质醇和性激素。这些激素的合成过程是由一系列的酶所催化的连续的化学反应，任何一个酶的缺陷都会导致反应过程的中断，而不能合成其后的产物，而这个酶所催化的反应底物蓄积，最终的激素不能正常产生，导致激素水平降低，而出现相应的临床症状。用最常见的21-羟化酶缺陷，使孕酮和17-羟孕酮不能合成11-去氧皮质酮和11-去氧皮质醇，导致孕酮和17-羟孕酮蓄积，在血中的水平升高，而其后11-去氧皮质酮和11-去氧皮质醇不能正常产生，导致醛固酮和皮质醇的产生减少，血中的水平下降。所以，要想明确CAH患儿缺陷的酶，就要掌握肾上腺类固醇合成的过程(见表1) 。
本患儿入院后检查检查皮质醇降低，ACTH明显升高，故可以明确的是患儿的肾上腺皮质功能是减低的。患儿虽然外观表现为女性，但是没有明显的男性化表现，提示我们患儿两种可能性：1.患儿为女性性患儿为女性性幼稚；2.患儿为男性性发育异常（DSD）,外观为女性的男性。合并性激素异常的CAH患儿，主要为17-羟化酶、17，20裂链酶缺陷，通常患儿盐皮质激素水平升高，患儿常常合并低钾血症和高血压。本患儿的临床表现提示患儿的肾上腺合成的三种皮质激素都异常，所以患儿的酶的缺陷位置应该是3β羟类固醇脱氢酶或者是20，22裂链酶的缺陷。由于20.22裂链酶缺陷的患儿通常临床症状重，皮肤色黑，生后如不及时就诊，生存几率很低。本患儿生后6个月开始出现临床症状，肤色正常，所以初步分析其酶的缺陷应该是3β羟类固醇脱氢酶可能性大。为了明确诊断，我们检查了患儿17-α羟孕酮、雄烯二酮和去氢表雄酮水平，染色体检查以及腹股沟和盆腔B超。B超检查发现患儿没有女性的内生殖系统，并在腹股沟部位发现了睾丸，染色体检查结果为46，XY，所以证实了患儿实为肾上腺皮质性激素异常所致男性DSD。如果患儿为3β羟类固醇脱氢酶缺陷，则患儿雄烯二酮和去氢表雄酮水平应该升高；17 -α羟孕酮应该降低，但是在外周组织可以将一部分的17-羟孕烯醇酮转化为17-羟孕酮，所以17 -α羟孕酮也可以升高。结果回报出乎我们的预料，患儿血17-α羟孕酮、雄烯二酮和去氢表雄酮水平均降低。所以患儿导致CAH缺陷的酶的位置被定位在更高位置的20，22裂链酶。对于患儿类固醇合成酶缺陷基本明确，患儿CAH的诊断以基本确定，我们给予患儿糖皮质激素和盐皮质激素的替代治疗。患儿的临床症状好转，患儿从刚入院时只在床上安静的躺着，逐渐可以独自坐着玩，喜欢让别人抱，电解质水平基本正常，皮质醇水平升至正常，ACTH 水平明显下降。
我们诊断了CAH，但是对于患儿的诊断，但是对于患儿的诊断依然存有疑问。通常CAH患儿在肾上腺的影像学检查通常可以发现有肾上腺的增生，但是本患儿在B超和CT检查中均未发现增大，如何解释？
内科医师C：
胆固醇广泛存在于动物体内,是组织细胞中不可缺少的重要物质. 胆固醇是类固醇激素合成的前体,它几乎不能被溶解,因此必须被动转运。在类固醇激素细胞中,胆固醇经类固醇激素合成急性调节蛋白( steroidogenic acute regulatory protein , StAR) 递送到线粒体内膜, 然后由20，22裂链酶( P450 side-chain cleavage enzymes ,P450scc) 将不溶性胆固醇转化为可溶性的孕烯醇酮，进入随后类固醇激素的合成过程StAR是胆固醇的一种转运蛋白,主要参与胆固醇的代谢,合成类固醇激素。1994 年，Clark 等从小鼠MA-10Leydig细胞株中克隆并纯化了StAR。StAR 首先在类固醇激素合成的组织中发现，后来的研究发现血管内皮细胞、肝脏等组织中也表达StAR。
StAR 的基因突变导致先天性肾上腺脂质增生症（lipoid adrenal hyperplasia, LCAH）。CLAH 患者StAR 基因突变，导致StAR功能异常，StAR前体不与线粒体外膜接触，胆固醇转运过程停止，机体不能合成类固醇激素,从而使脂质在类固醇合成组织的细胞中堆积，造成CLAH ，男性发病占优势，死亡率高。由于外周组织也有非StAR的类固醇激素的少量合成，患儿可以不在生后立即发病，可能到儿童期才发病。临床表现为性激素合成障碍、醛固酮合成减少、肾上腺皮质功能不全。由于母体类固醇激素通过胎盘，维持胎儿糖皮质激素，球状带分泌少量醛固酮。生后2周出现症状，呕吐，拒食，腹泻，脱水，低血糖，低血容量，休克，全身皮肤色素沉着，免疫低下，体型矮小，不胖，肩宽，儿童期：头痛，肌痛，关节痛，寒战，发热持续数小时至数天，自行缓解。不论男性和女性，临床表现均为女性，需要染色体检查确定性别。Leydig细胞在胚胎早期损坏，睾酮合成障碍，不能正常男性化，女性表型，阴道闭锁，没有子宫输卵管，睾丸位于腹股沟或腹腔，青春期：无精子产生，阴茎发育好。女性表现为性幼稚，有正常女性内生殖器，卵巢有一定的激素合成能力，可以有月经，无排卵，无生育能力，易发生卵巢囊肿，发生扭转，危及生命。
StAR基因位于8p11.2，长20kb,StAR基因的表达受到基因调节因子的调控，调控作用可以通过直接与StAR 启动子结合，也可以使通过间接作用调节StAR 基因的表达。类固醇合成因子-1、CCAAT/增强子结合蛋白、妊娠特异性β-1糖蛋白、GATA-4、类固醇调控元件结合蛋白、花生四烯酸、芳香烃受体、cAMP 应答元件结合蛋白等参与StAR基因的正向调节。先天性肾上腺发育不全症的X染色体基因1 ( dosagesensitive sex-reversal, adrenal hypop lasia congenital, X chromosome gene 1, DAX -1) 是一种比较少见的核受体家族成员,其基因突变可以引起先天性肾上腺发育不全和低促性腺激素性性腺功能减退。它可以阻滞类固醇激素的合成以及至少两种与类固醇的生物合成有关的酶的表达,即P450 scc和3β-羟基甾醇脱氢酶(3β-HSD) 。以往的研究也证明DAX-1能阻滞S tAR 基因的表达,这可能是通过结合StAR启动子5′端的发夹结构发挥作用。因此, 对于许多S tAR 基因表达的正相调节转录因子而言,DAX-1 则是一种负相调节S tAR 基因表达的转录因子。本患儿临床表现为性腺发育不良，且伴肾上腺皮质功能不全，应考虑可能存在DAX-1基因异常导致患儿没有明显的肾上腺增生表现。。
以往认为从胆固醇的孕烯醇酮的转化过程中，主要是由于StAR过程的异常。最近的文献研究发现，20，22裂链酶的编码基因CYP11A1的错意突变和移码突变，也可以导致酶的功能的异常发生肾上腺皮质功能不全的表现。出乎人们意料的是，这些病人没有表现象LCAH病人的肾上腺增生的表现。同时这些病人的临床表型轻重不等，可以严重的功能不足的表现，也可以表现为部分性的功能丧失。本患儿是否为CYP11A1基因突变所致CAH，需进行相关基因检测。
综上所述，患儿的最终诊断需要基因诊断，以明确患儿是CYP11A1、StAR还是DAX-1基因异常所致CAH。但是不论是任何一种的基因异常所致CAH，目前的治疗是一致的，即激素替代治疗。
（李文京整理）
三、专家点评（宋体，五号字，居中，加粗）
随着越来越多医生提高了对CAH的认识，使很多CAH的患儿得到了及时救治。由于21-羟化酶是CAH最常见的类型，所以在大多数医生认为CAH的主要表现是反复的呕吐腹泻、电解质紊乱、男性化等表现。但是，其实CAH的临床表现是多种多样的。以前认为CAH是皮质醇代谢过程中酶的缺陷造成的，随着对CAH认识的不断深入，胆固醇转运过程，及其影响因素，也可以导致CAH的临床表现。对CAH的研究和认识在不断深入。
（巩纯秀）
表一
胆固醇
↓① 20,22碳链裂解酶 (P450scc)
孕烯醇酮 →③→17α-羟孕烯醇酮 →⑧→去氢表雄酮 →⑨→△5－雄烯二酮
↓② ↓② ↓② ↓②
孕酮 → ③ → 17α-羟孕酮 → ⑧ → △4－雄烯二酮 → ⑨ → 睾酮
↓④ ↓④ ↓⑩芳香化酶 ↓⑩
11-去氧皮质酮 11-去氧皮质醇 雌酮 → ⑨ → 雌二醇
↓⑤ ↓⑤
皮质酮 皮质醇 ②3β-羟类固醇脱氢酶(3β-HSD)
↓⑥ 18-羟化酶 (CYP11B2) ③17-羟化酶 (CYP17)
18-羟皮质酮 ④21-羟化酶 (CYP21)
↓⑦ 18-氧化酶(CYP11B2) ⑤11β-羟化酶 (CYP11B1)
醛固酮 ⑧17,20-裂链酶 (CYP17）
⑨17β-羟类固醇脱氢酶
参考文献
1 颜纯，王慕狄. 小儿内分泌学. 第二版. 北京：人民卫生出版社. 2006.216-238
2 周文. 类固醇合成急性调节蛋白基因表达的调控元件. 国外医学卫生学分册，2004，31（4）：224-226
3 Kim C J, Lin L, Huang N, et al。 Severe Combined Adrenal and Gonadal Deficiency Caused by Novel Mutations in the Cholesterol Side Chain Cleavage Enzyme, P450sccJ Clin Endocrinol Metab. March 2008, 93(3)：696–702