患儿 男，3岁，主因“阴茎增大2年余”入院。入院前2年余家长发现患儿阴茎较周围婴儿长（具体数据不详）。患儿阴囊色深，全身肤色偏黑，但均匀。半年前，家长发现患儿外生殖器发育明显增快，变声不明显。入院前曾在当地医院查皮质醇 67ng/ml，ACTH 23.5pg/ml，雌二醇 20 pg/ml，睾酮 4.28 ng/ml，孕酮 0.46 ng/ml，黄体生成素 1.0 mIU/ml，卵泡刺激素1.1 mIU/ml。患儿自发病以来，精神反应好，无反复呕吐、腹泻病史，无不自主发笑表现， 半年来身高增长快。北京儿童医院内分泌遗传代谢中心李文京
个人史及家族史：足月顺产，第二胎第二产，出生体重2750克。新生儿期健康，无明显喂养困难。患儿姐姐体健。患儿表姐为先天性肾上腺皮质醇增生症单纯男性化型，3年前在我院行外阴成形术。
体格检查：身高99.5cm，体重 15.8 kg，血压 100/70mmHg，营养发育正常，全身皮肤色深，均匀，皮肤弹性好，皮下脂肪偏少，口腔粘膜湿润，无色素沉着，口唇无明显胡须，阴茎长7cm，周径 7cm，双侧睾丸容积12ml，阴毛TannerⅡ期，阴囊色深。
辅助检查：皮质醇：7.8ug/dl，ACTH：27.7 pg/ml；血气检查正常；电解质检查正常；绒毛膜促性腺激素1.21 m IU/ml，正常；甲胎蛋白：1.3ng/ml；性激素：，睾酮 246 ng/dl，黄体生成素 1.7 mIU/ml，睾酮和黄体生成素升高，卵泡刺激素、雌二醇、孕酮均正常；骨龄：相当于3岁；肾上腺B超和CT检查：未见肾上腺增大，肾上腺区未见占位；睾丸B超：睾丸体积增大，回声均匀；垂体MRI：灰结节水平等信号占位，增强后未见强化，垂体内见长T2信号，增强后无强化，临床印象为：灰结节错构瘤，rathke囊肿。
治疗经过：入院后完善检查，明确诊断后，转入神经外科手术治疗后出院。
二、讨 论
内科医师A：患儿病例特点：（1）患儿为婴幼儿，起病早；（2）主要表现为第二性征提前发育，包括阴茎的增粗和增大，睾丸发育增大，半年来生长加速；（3）雄性激素水平升高；（4）皮质醇和ACTH水平正常；（5）肾上腺影像学检查未见异常；（6）垂体MRI检查提示为灰结节错构瘤，rathke囊肿。
根据患儿9岁前开始第二性征发育，生长加速，可以诊断性早熟。根据是否有下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）的启动将性早熟分为中枢性性早熟和周围性性早熟，也可称为真性性早熟和假性性早熟。由于本患儿出现了睾丸发育，故应诊断为中枢性性早熟。男性中枢性性早熟的病因主要包括主要包括以下几个方面①中枢神经系统肿瘤：包括错构瘤、室管膜细胞瘤、松果体瘤、胶质瘤等；②中枢神经系统感染；③中枢神经系统先天发育异常：包括有脑积水、视中隔发育异常、蛛网膜囊肿、脑萎缩、脑损伤等；④继发于导致男性化的疾病：如先天性肾上腺皮质增生症（CAH）、肾上腺和睾丸间质激素分泌性肿瘤可以有假性性早熟发展成为真性性早熟；⑤中枢神经系统内或外（肝脏、睾丸、腹膜后）分泌HCG的肿瘤；⑥散发性或家族性男性性早熟：主要是由于黄体生成素受体（LHR）基因突变所致；⑦其他原因包括：颅内放疗化疗、胎儿酒精综合征、染色体异常、Williams综合征、甲状腺功能减低症；⑧特发性性早熟：没有找到确切的病因的性早熟患儿诊断为特发性性早熟。
本患儿有两个突出的特点：男孩，发病时间早。男性早熟通常发生在学龄前期到9岁之间，而本患儿年龄刚刚3岁，故诊断本患儿主要的鉴别诊断包括LHR基因突变所致散发性男性性早熟、中枢神经系统肿瘤、睾丸肿瘤、特发性性早熟。患儿没有明确的中枢神经系统感染病史、头面不发育的畸形、没有放化疗病史等，生化检查和肾上腺皮质功能正常，故先天性发育异常、中枢神经系统感染、CAH所致中枢性性早熟可以除外。睾丸的肾上腺B超检查可以除外睾丸占位性病变。入院后行MRI检查后诊断明确，下丘脑错构瘤是导致患儿男性中枢性性早熟的病因。
内科医师B：性早熟(precocious puberty)是指女童在8岁前，男童在9岁前呈现第二性征的发育，女孩10岁前月经初潮。根据下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)的提前激活情况，性早熟分为中枢性性早熟（CPP，或促性腺激素释放激素(GnRH )依赖性、真性、完全性）；外周性性早熟(PPP，或非GnRH依赖性、假性)；不完全性(部分性)性早熟：包括单纯性乳房早发育、单纯性阴毛早发育和单纯性早初潮。近年来，随着人们生活水平的不断提高，性早熟发病呈现不断升高的趋势。性早熟的患儿中，女性发病明显高于男性，女性性早熟患儿中90%以上为特发性中枢性性早熟，男性性早熟患儿中大部分可以找到病因。
一项对1902例性早熟患儿的临床病例分析显示，共发现24例肿瘤患儿，均以性早熟为首发主要表现，其中女性9例，占同期收住院女性性早熟患儿的0.5%（9／1786例）；男性15例，占同期收住院男性性早熟患儿的12.93%（15／116例）。GnRH 激发试验阳性即中枢性性早熟7例（女性3例，男性4例），分别为下丘脑错构瘤4例，颅咽管瘤2例，垂体微腺瘤1例；另外17例（女6例，男11例）为周围性性早熟，分别为睾丸肿瘤8例， 卵巢囊肿及肿瘤6例，松果体生殖细胞瘤2例和肾上腺皮质癌1例。上述实验表明，男性性早熟的发病远低于女性，但是其肿瘤发生的比例明显高于女性。所以，对于男性性早熟的患儿一定要认真查找病因，以免误诊。
男性性发育由FSH和LH调节。LHR 的激活性或灭活性突变都可能导致性发育异常。LHR的激活突变，则可以导致男性性早熟的发生。所有已知的LHR 激活性突变都是单碱基的错义突变。激活性突变都集中发生在编码受体胞外段的第11外显子上。LHR 的结构性变异导致患病男孩发生非GnRH依赖性性早熟和家族性男性性早熟（FMPP）。FMPP常染色体显性遗传，LHR 激活的突变，使LHR在没有LH刺激时激活，引起非GnRH 依赖的男性同性性早熟。患家族性男性性早熟的男孩通常在3～ 4 岁出现性发育的早期征象, 如阴茎发育、双侧睾丸增大以及阴毛发育等。FMPP表现为中枢性性早熟，但是没有HPGA的启动，故其下丘脑成熟的时机和模式，以及GnRH诱导的促性腺激素的脉冲分泌似乎正常。男性FMPP患儿的生育能力不受影响。实验室性激素检查表现为低促性腺激素水平下的青春期睾酮水平，其睾酮水平升高，在正常青春期到成人期水平之间。给予GnRH刺激后，LH和FSH没有青春期反应峰值，促性腺激素水平与其实际年龄相当, 缺乏典型的青春期黄体生成素脉冲释放。睾丸活检可见睾丸间质细胞早熟或增生，伴有不同程度的精子生成。所以对于小年龄发病的男性性早熟患儿，应与LHR激活突变导致的FMPP或散发性男性性早熟进行鉴别。本患儿在3岁前开始睾丸阴茎的增大，雄激素水平升高，应与LHR受体基因突变所致散发性男性性早熟进行鉴别，必要时可以进行LHR基因检测协助诊断。
放射科医师： 下丘脑错构瘤比较少见，Le Marquand和Russel于1934年首先报道。在MRI广泛使用之前， 文献报道的下丘脑错构瘤很少。它并非是真正的肿瘤，而是一种少见的先天性疾病，是异位的神经内分泌组织。下丘脑错构瘤多在儿童早期发病，女性略多于男性。典型的下丘脑错构瘤表现为位于中线灰结节、乳头体处的均质球形肿块，边缘清楚，CT上表现为和脑皮质等密度肿块，MRI上表现为T1WI上和脑皮质呈等信号，T2WI上呈等、稍高和高信号3种表现，T2WI上肿瘤可表现为不均匀性高信号，这是由肿瘤内的坏死、脂肪或钙化所致。由于下丘脑错构瘤是异位的神经组织，所以注入造影剂后，CT和MRI 上肿块均无增强。
根据临床表现和影像学征象，作出定性诊断并不困难。但是应于其他颅内肿瘤进行鉴别。在婴幼儿鞍上区域常见肿块有颅咽管瘤、生殖细胞瘤和下丘脑胶质瘤等。颅咽管瘤钙化和囊变常见，其实质部分和囊壁有增强。生殖细胞瘤注入造影剂后有明显均一强化，下丘脑胶质瘤往往不均质，注入造影剂后也有强化。鞍上池内非增强的等密度肿块对下丘脑错构瘤是特征性的，但非确诊性的表现。本患儿MRI检查符合下丘脑错构瘤表现。
外科医师：下丘脑错构瘤为一种异位的神经组织，起源于下丘脑乳头体和灰结节之间，向下生长至脚间窝的蛛网膜下腔。本病好发于儿童早期，常在4岁前出现症状。男性发病率稍高于女性病程进展缓慢，主要症状表现为性早熟、痴笑性癫痫及其它类型的癫痫和行为异常。 Valdue等认为有蒂的错构瘤主要表现为性早熟而无蒂的则多以痴笑性癫痫为主。青春期前性早熟多为错构瘤的首发症状，常在出生后2、3年内出现绝大多数为同性性早熟。下丘脑错构瘤是导致中枢性性早熟的常见病因，其次是下丘脑星形细胞瘤。男性临床表现为阴茎睾丸异常增大，阴毛生长，声音变粗，肌肉发达，身材高于同龄儿童；女性出现月经来潮，乳房发育，阴毛生长，身材增高等。研究发现性早熟可能是与错构瘤本身分泌L H R H 及肿物机械性压迫导致下丘脑对促性腺激素分泌的抑制作用发生障碍有关。
痴笑样癫痫为常见症状。其表现为反复刻板的发作性大笑，持续数秒、数十秒，可突然停止发作时无明显意识丧失，每日可达数次，昼夜均可发生。发作时可伴面部潮红，瞳孔散大及注意力分散，偶可伴有奔跑。随着疾病的发展发作时间逐渐延长，次数增多并可逐渐出现失神发作、失张力性发作、强直阵挛性发作等癫痫大发作，并伴有认知障碍行为异常等继发性改变。
下丘脑错构瘤的治疗包括药物治疗和手术治疗。可以应用GnRH类似物抑制性早熟症状和防止骨骺早闭导致的身材矮小。手术治疗近十年由于显微神经外科技术的不断进步和影像学的发展，使得错构瘤的全切成为可能，并可显著降低手术的危险性，手术的疗效得到了极大提高。对此种类型采用翼点入路肿瘤全切除后，性激素水平可下降到儿童其正常水平，而无复发。若肿瘤未能全切除，则只能使性早熟症状得到部分缓解。对表现为痴笑的患者，手术是唯一的选择。
对于单纯表现为性早熟的患儿，为了避免手术风险，可以选择药物治疗。但是由于患儿发病年龄小，所以治疗时间长，治疗费用高。对于由痴笑癫痫的患儿，单纯GnRH类似物的治疗对癫痫发作无效，需要手术治疗。对于拒绝药物治疗的患儿，也可以选择手术治疗。针对本患儿临床表现，可以选择药物治疗，但是治疗费用高，每月需要注视治疗。目前需要与家长沟通，以确定最终治疗方案。
（李文京整理）
三、专家点评
性早熟已经成为了内分泌门诊的常见病。根据HPGA是个启动，分为中枢性性早熟、外周性性早熟、部分性性早熟。其中中枢性性早熟的病因很多，包括中枢神经系统疾病、肾上腺皮质疾病、性腺疾病等。女性性早熟的发病率明显高于男性，但是女性性早熟90%以上为特发性性早熟；而男性性早熟则多是由于器质性病变所致。所以对于男性性早熟的患儿，应进行详细的化验检查，以免误诊。
（巩纯秀）
参考文献
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