肺癌是我国目前最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率呈逐年上升趋势，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占所有肺癌的80%，中晚期NSCLC的放射及化学治疗有效率仅为20％～40％，5年生存率8%～12%。造成肺癌患者预后不良的主要原因是局部复发或远处转移，其中脑转移(brain metastases ,BM)发生率达30%～50%，以腺癌最多见，患者预后极差，自然中位生存期仅1～2个月。脑转移瘤的治疗方法主要有全脑放疗、立体定向放射外科、外科手术和化疗，但单一治疗方式的疗效并未获得突破性进展。天津市环湖医院肿瘤介入科马春华
1放射治疗
1.1全脑放射治疗
全脑放射治疗是NSCLC脑转移瘤的标准治疗方式之一，尤其适合一般状态较差、高龄、KPS评分较低及颅内多发转移灶的患者。射线种类一般采用60Co-γ线或者加速器的6MV-X线，方法为全脑两侧野对穿照射，肿瘤剂量一般为3000cGy～4000cGy/2w～4w。WBRT可有效地改善患者的神经症状和功能、改善生活质量，但由于晚期肿瘤患者对治疗的耐受性差、肿瘤复发及原发病灶未控制，治疗总有效率60%～80%，患者中位生存期为3～6个月。糖皮质激素及高效放疗增敏剂的联合应用，可增加WBRT的短期疗效。WBRT主要毒副反应是加重或促进脑细胞水肿，致使颅内压增高，长期存活的患者可能会出现迟发性脑神经细胞的损伤，多表现为顽固性头痛、智力下降、认知功能障碍等。由于全脑放疗的毒副反应及对患者生活质量的负面影响，且预防性全脑照射（prophylactic cranial irradiation ,PCI）仅能有效降低局部晚期NSCLC（locally advanced NSCLC,LA-NSCLC）脑转移的发生率，对患者的总生存期（OS）及无病进展时间（PFS）无明显改善，PCI的适应人群及介入时间仍存在着争议。
1.2立体定向放射外科
立体定向放射外科是采用立体定向旋转聚焦的方法，一次性地将分散的高能X射线或γ射线聚集到靶点，在肿瘤周边形成了一个非常陡峭且边缘锐利的剂量梯度分布，对肿瘤的毁损形如刀切一般，故又称为X-刀和γ-刀。SRS分割模式为单次大剂量，多为10～30Gy，主要根据肿瘤的直径和周围重要器官的耐受量决定。若分割模式为多次方案称为立体定向放疗（stereotactic radiotherapy, SRT）。SRS和SRT优点是定位准确，靶体积内外剂量落差大，可有效地杀灭肿瘤组织而最大程度地保护周围正常的脑组织，使瘤体迅速消退，且毒副反应小。放射外科(X-刀、γ-刀)已成为治疗NSCLC脑转移的有效治疗方法之一，治疗总有效率达80%～90%，中位OS为9～10个月。国外研究表明γ-刀治疗NSCLC脑转移患者的中位OS为14.2个月。但SRS受限于肿瘤直径（＜3 ㎝）、转移瘤数目（＜5个）、转移瘤位置（位置较深或位于重要功能区）、不能取得病理诊断、患者全身情况以及治疗后较严重的瘤周水肿、正常脑组织坏死等因素，其仍不能完全替代WBRT和外科手术。
1.3全脑放疗联合立体定向放射外科
WBRT照射范围广，能较好的控制颅内多发转移瘤的生长，但放射总剂量相对受限，易导致肿瘤控制不理想。SRS将高能射线聚焦照射，使受照射肿瘤病灶获得较好的控制，但对肿瘤边缘及多发转移灶控制欠佳，易出现复发。二者联合可以优势互补，提高临床疗效、改善患者生活质量。国外研究表明WBRT联合SRT的治疗方式尤其适合颅内肿瘤＞3个的患者，相对单纯WBRT能明显延长患者生存期，提高疾病控制率。
2外科手术治疗
外科手术治疗是治疗NSCLC脑转移瘤的方法之一, 手术切除颅内转移瘤可以迅速解除或减轻患者的颅内高压，改善临床症状，延长生存期,提高生活质量，并能取得病理诊断。目前认为NSCLC脑转移瘤的手术适应证是：①原发病灶已切除或行放化疗,局部无复发；②肿瘤位置表浅或位于非重要功能区；③预计术后患者生存3个月以上；④患者卡氏评分较高，可耐受手术；⑤对肿瘤位于重要功能区无法手术切除的患者，可行减压手术+活检，术后行辅助放化疗；⑥病灶位于小脑，因其易影响脑脊液循环导致脑疝，宜积极手术。随着外科技术的进步及术中定位技术的发展，很大程度上提高了手术疗效，降低了手术风险，但单纯手术治疗仍面临术后残存肿瘤复发、新发转移灶及不能控制原发肿瘤进展等问题。国内外研究资料均支持手术联合WBRT、SRS或者化疗的治疗方式。
3化疗
近年研究表明，在肿瘤脑转移的过程中血脑屏障（blood brain barrier, BBB）已遭到破坏，且全脑放疗、甘露醇等脱水药物亦可使BBB不同程度的开放，因此化疗药物可以顺利地通过血-脑脊液屏障，进入中枢神经系统杀伤肿瘤细胞。对NSCLC脑转移瘤效果较好的药物有亚硝脲类药物如尼莫司汀(ACNU)和洛莫司汀(CCNU)，其他如顺铂（DDP）、替尼泊苷（VM-26）、替莫唑胺（TMZ）、紫杉醇等。顺铂联合其它化疗药物是治疗NSCLC脑转移的常用方案，患者中位OS为6～9个月，由于NSCLC脑转移患者化疗耐受能力差、颅内病情进展和多次化疗后对化疗药物耐药等问题，单纯化疗疗效仍不令人满意。
4分子靶向药物治疗
近年来,针对细胞受体、基因、调控分子等信号传导为目标的分子靶向药物治疗NSCLC逐渐受到重视。研究证实表皮生长因子(epidermal growth factor receptor，EGFR)在45%～70%的NSCLC中呈过度表达。EGFR的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)在NSCLC治疗中取得较好的疗效，肺癌患者对EGFR-TKI的敏感性与EGFR基因突变密切相关。国外文献报道NSCLC脑转移患者EGFR基因突变率高达44%～50%,提示NSCLC脑转移患者接受厄洛替尼治疗疗效良好。目前治疗NSCLC常用的EGFR-TKI类药物主要有吉非替尼（gefitinib/易瑞沙）和厄洛替尼（erlotinib/特罗凯）。吉非替尼是一种高选择性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，能竞争性地结合ATP、抑制EGFR细胞内的酪氨酸激酶区域的自磷酸化，阻断下游信号的传递，从而抑制肿瘤新生血管生成、细胞增殖、侵袭及转移。厄洛替尼是一种新型的奎纳唑啉类化合物，它能抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶的自磷酸化反应，还可诱导细胞周期抑制蛋白P27的表达，使癌细胞阻滞于G1期，从而达到抑制癌细胞增殖的作用。2011年，世界肺癌大会（WCLC）上公布一项厄洛替尼二线治疗晚期无症状脑转移NSCLC患者的II期研究（CTONG0803），结果显示总有效率（ORR）达56.3%，中位PFS为10.1个月，6个月生存率为87%，1年生存率为74%。上述研究均提示EGFR-TKI治疗NSCLC脑转移能提高患者生活质量，延长生存期。由于EGFR-TKI治疗的敏感性与EGFR基因是否突变密切相关，对于亚裔、女性、不吸烟、肺腺癌的患者疗效确切，EGFR-TKI仍用于NSCLC脑转移的二线或三线治疗方案。
5综合治疗
目前，NSCLC脑转移的传统治疗方式都是姑息性的，且每种治疗方式都有其优缺点。随着对NSCLC脑转移瘤研究的不断深入、治疗技术的进步及对患者生活质量的重视，针对患者生活状态评分、神经功能状态、原发肿瘤和脑转移瘤的部位、病理类型、大小和数目，有无颅外转移等因素，制定综合治疗方案已成为个体化治疗的热点。
6结论
综上所述，针对NSCLC脑转移应联合多种治疗方式的综合治疗，并且根据患者的具体情况制定出个体化的治疗方案。放射治疗引起放射性脑损伤的预防和治疗、PCI介入时间及适应人群、立体定向放射外科的剂量分割模式、分子靶向药物的应用范围探索、外科手术后的联合治疗方案及对患者生活质量的影响等问题，仍是我们今后研究的主要方向。只有多学科的综合治疗、优势互补，才能达到提高临床疗效，改善患者生活质量和延长生存期的最优治疗效果。转自《中国肺癌杂志》