郑英君 广州市脑科医院； 赵靖平 湘雅二医院精神卫生研究所
（原创，已写《精神分裂症》一书）广州市脑科医院精神科郑英君
一、对精神分裂症认识的百年回顾
19世纪末，克雷丕林定义“早发性痴呆”以区别于三期梅毒所致的精神错乱和非衰退性的双相情感障碍，强调早发的退行性疾病过程。布鲁勒在20世纪早期创造了“精神分裂症”这个词，他没有强调精神分裂症的退行性过程，而是强调思维和情感的障碍，即包括联想障碍、情感障碍、矛盾心理和内向性的“4A”症状。此后，在20世纪的大部分时间里精神分析理论占据了主导地位，该学派理论认为精神分裂症是一种精神病性的心理反应，认为是由于母爱剥夺所致的支离破碎的自我，还认为该病可以通过重新获得像母亲一样的照顾而塑造一个稳定的自我进而得到防治。另外一种精神分析观点则认为，精神分裂症是起源于人的焦虑并以混乱方式对待他人的一种疾病状态。这时的研究忽略了大脑本身的病理改变。
在二十世纪后半期，由于抗精神病药物的出现与发展，人们开始关注大脑的神经生化改变。发现促进多巴胺释放的药物，如苯丙胺，具有产生类似精神分裂症阳性症状的作用，而精神病药物的机制又是阻断多巴胺2受体，因此当时精神分裂症被认为是多巴胺神经系统的障碍。精神分裂症的这一神经生化假说使精神分裂症的治疗得到改进，使病人不需要住院也能得到治疗，能够缓解精神疾病的严重症状。此后，由于使用非典型抗精神病药物的患者出现锥体外系反应（如震颤和僵直）的比例更少，很快取代了典型抗精神病药物。尽管典型和非典型抗精神病药物均能减少幻觉和妄想，但并不能使患者的社会功能得到完全康复。对此，目前多数解释是精神分裂症残疾的主要表现为认知功能障碍（如注意力和工作记忆障碍），这些方面是目前的抗精神病药物难以改善的。
对于精神分裂症认知功能障碍的关注促使产生了精神分裂症的“谷氨酸假说”。给予健康志愿者低剂量的NMDA受体拮抗剂，如氯胺酮，可以导致注意力和记忆障碍。相反，调节NMDA受体的甘氨酸调节因子能够减轻精神分裂症的某些认知功能方面的症状。该假说认为，精神分裂症尤其是其认知功能损害可能是与前额叶皮质GABA抑制性神经元上的NMDA受体的低表达有关。
尽管无可争论的事实是，药物治疗改善了精神分裂症的治疗状况。但是那个时期的研究主要关注于药物而不是疾病本身，从而导致这一领域进展缓慢。而对哪一种神经递质是本病的真正病因至今尚未研究清楚。尽管尸检研究发现GABA能神经元减少以及谷氨酸合成的关键酶降低，可能与谷氨酸假说有关，这些改变可能代表一种慢性疾病或者是治疗的效果，而不是精神分裂症的病因。
随着分子生物学研究的发展，人们逐渐认识到遗传学是能够区分病因学理论的原因和结果的方法。到二十一世纪早期，遗传学成为精神分裂症主要关注焦点。这个时期研究揭示，同卵双生子共患该病的概率为50%，而不是孟德尔遗传的100%，但是大大高于异卵双生子或者其他兄弟姐妹。然而，精神分裂症的高遗传度并没有转化为对于遗传病变的满意研究。尽管早期的全基因组或候选基因的研究以寻找与精神分裂症相关的共同变异，结果并不乐观。要么是早期的研究结果未能得到重复，要么就是大规模的研究没能检测到全基因组研究结果的病因学意义。最近，国际联合体从几个独立的研究中结合单核苷酸多态性(SNP)发现了一些关联基因，如：主要组织相容性复合体基因（MHC）位于染色体6p21.3-22.1、ZNF804A在染色体2q32.1、NRG1在染色体8上、转录因子4（TCF4）在染色体18q21.2。其他的研究发现候选基因的SNP与精神分裂症或者是广泛的精神病表型有关，特别与神经调节素-ERBB4的信号通路基因、突触蛋白基因（如NRX1，也叫PNO1）、钾通道（KCNH2）、其他一些脑内表达的蛋白（如肌养素结合蛋白）有关。目前已确定了的候选基因至少有43种，但是单个候选基因的致病效应是很却是微小的。除了常见的单核苷酸多态性的报道，在精神分裂症患者中还发现一些罕见的结构性基因变异，如拷贝数变异、易位。这些罕见的变异好像较前面描述的SNP起着更大的致病作用，但是大部分不是精神分裂症患者所特有的，有的只在单个家庭中发现。这些突变的多样性和独特性排除了精神分裂症是单基因疾病的可能性，但是这些发现为探索精神分裂症的病理生理提供重要线索。例如，尽管DISC1易位仅在一个苏格兰家庭中赋予其患精神分裂症的高度危险性，但是这一突变促使研究者发现了精神分裂症的重要发病机制，还确定了一个可能预示其高危险性的常见变异位点。目前发现的很多候选基因都神经发育障碍有关，这为我们提示了未来精神分裂症病因学研究的发展方向。
近年来，随着神经影像学技术和神经病理学手段在病因学研究中的应用推动了精神分裂症病因学研究的进一步发展。越来越多的人开始认识到精神分裂症是一种神经发育障碍，或者更准确地说是大脑神经环路的病理改变。
二、神经发育障碍病因学认识的生物学依据
尽管在20年前，Feinberg、Weinberger和Murray就提出了精神分裂症是一种神经发育障碍的观点，但直到现在研究人员才提供出了一些证据并逐步认识到神经发育障碍方向研究的意义。
精神分裂症多在青壮年期发病，特别是18-25岁，这一时期前额叶处于发育阶段。目前为止，我们对于这一时期的正常或异常的大脑皮质发育的变化所知尚少。纵向的神经影像学研究证明，直到二十多岁，随着前额叶皮质最后成熟，灰质密度才完成改变。核磁共振研究结果所观察到的灰质密度改变的细胞学基础目前仍不清楚，尽管标准的死后脑组织解剖研究表明突触消失和髓鞘增加一直持续到成年早期。然而关于青春期死后脑组织神经解剖的的文献是很稀少的，但有灵长类动物大脑的研究表明，成年早期神经环路的完善主要包括：不对称突触的剪切、抑制性环路的加强以及对椎体细胞树突抑制性传入成份的持续精加工（the continued elaboration of pyramidal dendrites as targets of inhibitory input）。综上所述，人类前额叶皮质最晚成熟，在大脑成熟的晚期包括皮层兴奋性-抑制性平衡的校正（如图1-1-1）。而一个与皮层兴奋性一抑致性平衡可能相关的调节机制目前被认为是前额叶多巴胺神经支配的增加。
脑的发育包括少突胶质细胞前体的成熟、皮层连接的建立、白质的构建。脑的成熟是一个复杂且终身发展演变的过程。研究者采用对被试者进行定期随访的纵向研究，进行脑发育的时程研究，发现在怀孕的第7-9个月和新生儿期是大脑发育的重要阶段，影像学研究和尸检神经病理学研究观察到在儿童期、青少年期和成年早期脑的构成和连接仍然呈明显的动态发展过程。皮层灰质的发育呈一个倒“U”形的发展过程。灰质体积在青春期前呈增加趋势，其后开始下降。皮层灰质的发育较白质有更明显的区域性变化。出生后的早期脑内突触密度已经逐步增加到高于成人水平，儿童和青少年期要经历突触的修剪过程而达到成人水平，初级运动和感觉脑区的成熟要早于其他功能更复杂的脑区。与突触发育相伴随的还有皮层胶质细胞和血管的改变。额叶灰质体积，女孩在11岁达到高峰，而男孩是12.1岁；颞叶灰质体积女孩在16.7岁达到高峰，而男孩是16.2岁。其后灰质密度呈进行性递减，可能是由于过多冗余突触的去除。额叶的成熟过程是由后到前的过程。额极和枕极的发育较早，颞叶成熟较晚（其中颞极的发育较早），执行控制冲动功能的背外侧前额叶是最晚成熟的脑区之一，直到二十多岁才达到成熟。而皮层发育成熟的顺序与认知和功能的发育阶段相一致。神经元轴突髓鞘化导致的白质发育一直持续到40岁并呈线性增加。脑区的研究表明，参与复杂认知功能脑区的皮质厚度，在儿童期受环境的影响更大，而在青春期与遗传的关系更加密切。脑影像学研究表明，脑区的连接是一个持续终生的动态过程，其变化过程与年龄有关，包括神经元的生长、凋亡、突触和树突的延长修剪和髓鞘化。人生的头20年间，神经的生长、修剪首先发生在初级感觉运动皮层、眶额皮层、枕叶皮层，其后逐渐发展到前额区域（如前额叶）。皮层的连接脑区，例如连接颞叶与顶叶和额叶的区域，发育一直延续到20岁至30岁。而精神分裂症的高危发病年龄也是在这一时期。有学者认为，皮层和皮层下结构神经重构的过程以及神经突起生成分支、修剪、髓鞘化的异常，可能都在精神分裂症的发病中起重要作用。由于神经发育障碍而导致的可塑性的缺失和髓鞘的异常，导致具有遗传易感性的个体的认知功能和社会功能的障碍以及精神分裂症的发作。
近10年来，对神经生物学研究的重点在于精神症状发作后的神经发育的变化，也有极少数涉及发病前脑成熟过程的前瞻性研究。少年期是神经发育的关键时期，如前额叶皮层突触和髓鞘的形成与修剪，这与抽象推理能力、注意力的变换、反应控制能力、语言加工过程的发展，还有神经系统软体征的减少是同步发生的。美国国家精神卫生研究所（NIMH）在一项研究中对早发性精神分裂症2年的跟踪研究发现，患者的皮层灰质呈明显的进行性减少，主要出现在额叶和颞叶。到成年早期时异常区域更加局限，脑容量减少与精神分裂症的阴性症状有着密切关系。而弥散张量成像则发现皮质边缘系统（如前扣带回、海马）的白质微结构异常。NIMH的另一项研究中发现，77.3%的儿童精神分裂症谱系障碍病人在精神症状出现的几年前就有异常特征，其中55.1%有社会化异常，49%有学习障碍，30.6%需要特殊教育。
图1-1-1正常人脑发育过程中皮层灰质体积的变化及精神分裂症患者前额叶皮质兴奋性-抑制性平衡的改变过程。
a. 正常大脑皮质发育包括增殖、迁移、树枝状（环路形成）、髓鞘形成，前两个过程大多数发生于出生前，后面的过程发生于出生后的20年。神经支的修剪以及髓磷脂沉淀被认为是纵向的影像学所观察到的灰质逐渐减少的原因。除了所观察到的整体的减少，局部变化更加复杂。从人类和灵长类动物的研究资料发现，抑制的增加以及兴奋性突触强度的减少发生于整个的青春期和成年早期的前额叶皮质，而这正是前驱期和精神病性症状出现的时期。 b.儿童发展为精神分裂症的轨迹可以包括抑制性途径的精密性降低、过度的兴奋性途径的修剪从而导致前额叶皮质兴奋性-抑制性的平衡性改变。髓鞘的减少会影响连接性。尽管一些资料支持这些可能的精神分裂症的神经发育机制，但是没有一个被证明能产生该综合征的。前驱期神经发育改变的检测可能允许早期的干预措施或者是预防精神病的发生。
尽管精神分裂症常发病于18-25岁，许多研究表明这些病人发生问题的时间比精神分裂症首次发作的年龄还要早得多。例如，最近来自丹麦哥本哈根的一项出生队列随访研究证实，成年患精神分裂症的病人有成熟延迟的个人史，包括在第一年有发育延迟。这些前兆是隐蔽的和非特异性的，但是这些发现的一致性支持这一假说，即精神分裂症不是从一个完全正常的大脑中突然出现的。有趣的是，早期的研究者曾经注意到在后来发展为精神分裂症的患者中病前即存在较高神经系统异常体征（特别是运动障碍）的患病率。而在现代研究中更多的研究证据提示精神分裂症患者存在更高的精细神经缺陷患病率，最明显的就是所谓的神经系统软体征（如运动不协调等，见表1-1-1）。研究证明，精神分裂症患者表现出更多的神经系统软体征，而且这样高的发生率是排除了药物副反应和人口统计学差异的。已有研究提示，神经系统软体征的发生与阴性症状以及认知功能障碍存在着正相关性。
表1-1-1 精神分裂症患者中最常检出的神经系统软体征
类别 推测的神经解剖部位 检出的个体体征
综合感觉功能 顶叶 双侧偏盲、视听整合、皮肤书写觉、
左-右混淆、失明
运动协调 额叶、小脑 意向性震颤、平衡、步态、跳跃、
对掌、轮替运动障碍、指鼻试验
复杂动作程序化 前额叶 拳击掌试验、Fist-ring试验、
奥氏运动能力测验、Go/no go试验、
节拍（手或足）
初级反射 额叶 眉间叩击征、下颌反射、掌额反射、
角膜下颌反射、撅嘴反射、吸吮反射、
掌握反射、强制摸索反射
遗传学研究也提示精神分裂症患者早期大脑发育异常是有据可查的。正如研究者们很早所注意到的，一些与精神分裂症有关的结构变异提示神经发育相关的基因参与神经细胞增殖、迁移以及突触的形成过程。一个有趣的例子是，Niwa等人报道在出生前或围生产期小鼠大脑前额叶皮质短期内使DISC1基因不表达将会导致小鼠在成年早期出现神经生化和精神病性行为学异常。此外，一些精神分裂症的易感候选基因，例如如NRG1、DISC1，能够选择性地显著影响处于发育阶段皮质的剪接变体（splice variants），而这些受影响亚型的前额叶皮质则表现出明显的发育障碍。目前为止，精神分裂症的遗传学与孤独症及其他神经发育障碍的遗传学发现有相互重叠的现象。至于为什么一些相同的遗传学变异会与不同的神经发育障碍性疾病有关系，例如3岁以前发病的孤独症和18岁以后多发的精神分裂症，原因至今未明。据推测，可能存在某些特定的遗传调节因子或环境因素才导致特定精神疾病的发生。对双生子不一致性的深入研究可能会帮助我们更好地理解基因型与表型不一致的发生机制。
迄今发现的环境因素有很多是与产前或围产期不良事件相关的，例如大饥荒时期的母孕期营养不良、孕中期的感染、围产期损伤、过多细胞因子的暴露等均证明是精神分裂症发病的高危风险因素。这些因素中大多作用是微效的，对于精神分裂症不具有特异性，但是它们总的来说证明了发育早期的负性经历，是二十年后精神病发生的高危因素。研究表明，环境-基因相互作用因素具有重要的影响，表观遗传学变化能够指示早期经历的痕迹以及发育过程中的偶然变化。精神分裂症的表观遗传学研究目前在DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA介导的基因沉默等方面均有研究结果证明环境与基因相互作用在基因序列不发生任何改变的情况下仍然会对后期的神经发育产生影响并可传递给后代，这为一些无法用传统的遗传学规律解释的问题提供了新的研究思路。
关于研究精神分裂症发育障碍轨迹的方法，最近的一些对早发性精神分裂症儿童的纵向追踪研究中，应用神经影像学方法寻找在大脑发育不同阶段发育轨迹的差异。在这些研究中发现精神分裂症儿童灰质过度丢失、皮质变薄。这些发现尽管很有趣，但实际应用范围却是有限的，因为在前驱期之前我们尚难找到确定为发病高危人群的明确标记。研究精神分裂症发育障碍的早期轨迹，我们可能在腭心面综合征中找到机会。该综合征与染色体22q11的微缺失有关，将近30%的具有染色体22q11的微缺失的儿童可能发展为精神分裂症的一种形式，单纯从精神检查或神经认知检查方面几乎难以将其与精神分裂症患者区分开。而腭心面综合征大部分是初学走路的幼儿由于心脏疾病被早期发现。这为精神病疾病的神经发育障碍轨迹研究提供了重要素材。
从神经发育障碍角度解释精神分裂症在青春期晚期或成年早期才出现精神病性症状的原因，推测第一个可能性是发育早期的病变直到发育的较晚期无法代偿时才表现出来。Thompson和Levitt称之为发育应变稳态（developmental allostasis）。第二个可能性是，发育的病变能影响神经通路形成或者调控过程，如：前额叶皮质突触兴奋性-抑制性的精细调节过程，而这一过程在早期仅起微弱的作用，直到青春期的晚期才需要达到精确的平衡。无论是哪种推测的方式，从神经发育障碍角度均提示把握早期干预的时机对精神分裂症的防治具有重要意义。
三、由神经发育障碍病因学认识对精神分裂症临床分期的重新思考
对精神分裂症的重新定义，即把它看做“一种神经发育障碍”是对该病的发展轨迹病因学理解的进一步深入。如果精神分裂症的神经发育障碍是在产前或围生期开始发生的，那么在青春期或青年早期首次发病时就不是其发作期的真正早期，而是该疾病的晚期阶段了。由此，Thomas R. Insel等（2010）提出精神分裂症存在4个阶段：高危期、前驱期、精神病期、慢性残疾期（见表一）。目前，疾病的诊断主要是依据精神病性症状，而将来随着一些生物学标记的发现和新的认知功能测验工具的出现以及对一些轻微的临床症状、体征的深入研究，我们将逐渐能够识别高危期和前驱期。
表1-1-2：Insel T.R（2010）提出的精神分裂症的临床分期
第一阶段（高危期）第二阶段（前驱期） 第三阶段（精神病期）第四阶段（慢性残疾期）
特征 遗传易感性 认知、行为、社会功能障碍 思维和行为异常 功能丧失
环境因素 寻求帮助 复发和缓解阶段 躯体并发症
监禁
诊断 遗传序列 SIPS 临床随访 临床随访
家族史 认知异常 自知力缺失 功能丧失
影像异常
残疾 没有或者轻 学校和社会功能改变 功能的急性丧失 慢性残疾
度认知损害 家庭的极度悲伤 失业
无家可归
干预 未知 认知培训 药物治疗 药物治疗
多不饱和脂肪酸 心理干预 心理干预
家庭支持
1. 在能够检测到明显缺陷之前的阶段为第一阶段，即高危期。基于基因组学研究，我们开始看到高危期特征的轮廓。除了罕见的高外显突变（如DISC1、22q11缺失）外，还有较常见的上位基因的相互作用、低外显变异等能提供比目前我们所知道的资料更高的预测度。当然，纯合双生子患精神分裂症的一致率只有50%，这说明基因组学并不能预测所有的危险性。识别环境因素、探测表观遗传学改变、或利用神经影像学方法描绘神经环路改变可能会提供更多的关于高危期的生物学标记，这与用家族史、血脂、饮食习惯来预测冠状动脉粥样硬化的规则是一样的。此外，对儿童及青少年早期行为和认知问题的纵向研究为识别出一些轻微的且可重复的高危期证据提供了理论基础。为了能定义最早期，我们可能需要对个体危险因素进行系统评估，即可能包括基因和表观遗传学方面的生物学标记、认知功能障碍标记、电生理学、眼动追踪、感觉门控障碍以及影像学检查等。
2.第二阶段，即前驱期。前驱期症状主要依据是思维方面，比如离奇的想法但不构成精神病性意念，社会隔离以及功能损害（如学习能力下降）。辨认这些特征可能是对于青春期所特有的，精神病风险症状的结构式访谈（Structured Inerview for Psychosis-Risk Syndromes，SIPS）被用来鉴别青春期焦虑和精神病的高危因素。最近有一项美国的多中心研究，收录了291例具有前驱症状的青少年，随访了2年半，发现相对于正常人群，他们患精神分裂症的危险性增加了405倍。同时具有3个危险因素（如：遗传因素、不寻常的思维内容、疑心或者偏执以及社会及认知功能下降），其预测患精神分裂症的准确性为74%-81%。其他的生物学标记，如功能性或结构性神经影像学，或者关于反应时间或言语性记忆的神经心理测试能增强检测准确率以及预测性。这些检查的特异性方面还有待提高，即一些经检测具有前驱期症状的人群，结果却发展为其他形式的精神疾病状态，而不是精神分裂症。在今后的几年里，认知神经科学及生物学标记检测技术的发展将对提高精神分裂症前驱期检测的敏感性和特异性提供重要的技术支持。
在前驱期实施早期干预能在多大程度上预防发展为精神病期还是未知的。一项单中心的研究结果发现，非典型抗精神病药物、抗抑郁药物、锂盐以及认知行为治疗至多能适中地减轻症状或防止其发展为精神病。最近，Omega-3在前驱期预防转化为精神病期的应用也逐渐受到广泛关注。当前主要的早期干预方式仍然是通过认知矫正及社区及家庭心理治疗。
3.第三阶段为精神病期。主要表现为幻觉、妄想、思维、行为混乱及精神运动异常。如今越来越多的精神科医生已经认识到阴性症状（意志活动减退、快感缺失、思维贫乏）和认知损害（工作记忆下降、控制力下降）是精神分裂症的核心症状，这也是慢性起病以及功能差的原因。如果说精神分裂症的高危因素相当于心血管疾病的高血脂，前驱症状与心绞痛相当，那么我们就可以把精神病期看做是频发的心肌梗死。尽管急性期时抗精神病药物和心理治疗能控制一些症状，但复发率却接近80%。今后，这一时期的患者最紧急、最优先的研究应该是对认知损害的有效治疗。
4.第四阶段，即慢性残疾期 在艾滋病流行的高峰期1998年时，Nature杂志的主编却指出“精神分裂症可以说是影响人类最严重的疾病，甚至不是艾滋病”，表现出人们对精神分裂症及对其慢性残疾性质的关注。当然不是所有的个体都会发展到这一阶段。但是对于处于残疾阶段的患者，经常由于精神残疾导致失业、无家可归，甚至监禁。芬兰的最近一项出生队列研究报道，精神分裂症患者的自杀率为7%，占39岁人群的总死亡率的50%。研究显示2010年吸烟和肥胖在精神分裂症患者中很流行，尼古丁依赖者占58-90%，代谢综合征(肥胖、高血脂、高血糖、高血压)占40%。患严重精神疾病的患者的预期寿命大约在56岁，比患心肺疾病或其他慢性躯体疾病患者的寿命还要短25年。
四、神经发育障碍病因学认识给精神分裂症防治理念带来的变革
目前精神分裂症的诊断是紧跟着第三阶段的（即精神病首次发作后），治疗主要是控制其精神病性症状。生物学标记技术的发现和临床应用，已经改变了对许多其他内科疾病的认识与治疗。同样这也将改变我们对精神分裂症的认识，为我们提供更早的客观诊断依据（第一或第二阶段），在治疗上更加关注认知功能的改善和前驱期的干预。然而，对该病诊疗的最终目标是在理解个体危险性和个体化综合干预的基础上治愈和预防精神分裂症，真正回归社会。
从通过对动脉粥样硬化（ASHD）的预防措施显著降低了心源性猝死和残疾所取得的成功可以得到启示，对精神分裂症的早期识别和早期干预可能在最近的一、二十年内取得突破性进展。当然，这也需要敏感的、特异性的诊断工具以及安全、有效的干预措施得以实现。精神分裂症的诊断工具，就像心血管危险因素的诊断工具一样，可能需要一些方法的联合，包括遗传学基因芯片筛查、神经影像学检查、早期精神病性危险症状的筛查以及认知功能检查等。干预措施包括积极的认知行为治疗、支持性心理治疗、家庭心理治疗等可能会有效地防止高危人群最终发展为精神分裂症。但值得注意的是，早期干预中抗精神病药物的使用可能会逆转神经轨迹导致高危者从高危期发展为前驱期。而来自奥地利Amminger等（2010）的研究则发现Omega-3对防止高危人群转化为精神分裂症具有预防性作用。这一研究结果虽然还有待多中心双盲对照试验以及内陆和沿海地区防治疗效对比等问题的科研论证，虽然机制尚不清楚，但这无疑拓展了人类发现早期干预药物的新思路。如果各种联合的预防措施就像预防ASHD一样有效，并能得到高度重视和积极地开展，那么二十年后我们将能够期待精神分裂症的发病率会大大降低。
（郑英君 赵靖平）
引自 《精神分裂症》人民卫生出版社2012
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